Hacia los espermatozoides ‘de diseño’

  • La investigación celular puede ayudar a generar una terapia para la infertilidad masculina

Recreación del espermatozide.

Los logros que se están consiguiendo en el laboratorio con las células madre o con las iPS (células similares a las anteriores y pluripotentes creadas por el Nobel Shinya Yamanaka), son muy numerosos y diversos. Sin embargo, estos éxitos hay que enmarcarlos, de momento, en el contexto de la experimentación y no de su aplicación como terapias. Uno de los últimos ha sido el que han protagonizado investigadores de varias universidades estadounidenses en el que demuestran que a partir de la piel de hombres estériles se pueden obtener células iPS que, inyectadas en testículos de ratones, dan lugar a células germinales, precursoras de espermatozoides.

Este nuevo paso en investigación celular, más que ayudar a generar una terapia para estos varones -algo que todavía no se puede hacer, ya que no hay ningún dato que demuestre que el uso de estas células sea seguro-, será útil para ayudar a explicar las causas genéticas de la infertilidad masculina y ofrecerá una ventana para conocer la biología básica del esperma.

“Nuestros resultados son los primeros en ofrecer un modelo experimental para estudiar el desarrollo del esperma”, afirma Renee Reijo Pera del Instituto de Biología de Células Madre y Medicina Regenerativa y profesora de la Universidad del Estado de Montana (EEUU). “Además, hay potencial para la aplicación de esta terapia celular en la clínica, por ejemplo, para la generación de espermatozoides en un mayor número y de más calidad en el laboratorio”, aventura esta prestigiosa investigadora.

Los problemas de fertilidad afectan al 10-15% de las parejas. En un 30% de los casos, el factor masculino es el que está detrás de esta incapacidad para tener hijos. A ese porcentaje hay que unir otro 20% en donde las causas son mixtas: tanto el hombre como la mujer tienen algún problema para concebir. “Hoy en día hay pocos tratamientos para mejorar la calidad del semen y su cantidad. Esta investigación es prometedora, pero todavía preliminar. Habrá que esperar, por lo menos, hasta ver si esta técnica es exitosa en primates”, afirma Julio Herrero, coordinador de Reproducción Asistida del Hospital Vall d’Hebron, en Barcelona. Algo que reconoce el mismo equipo de Reijo en su artículo, publicado en la revista Cell Reports, en el que afirman que “se requieren futuros estudios para examinar la eficiencia de este procedimiento en un receptor primate no humano para promover la reconstitución completa de la espermatogénesis”.

Porque el experimento en este caso consistió en tomar muestras de la piel de cinco hombres para transformarlas en células madre pluripotentes o iPS. Tres de ellos tenían una mutación genética en su cromosoma Y que les impide producir esperma (tenían azoospermia) y los otros dos eran fértiles. Las células iPS de los cinco fueron transplantadas en los túbulos seminíferos de los testículos de ratones, que previamente habían sido modificados para que fueran estériles.

Lo que comprobaron fue que, una vez inyectadas en los testículos, las iPS se fueron transformando en células madre espermatogénicas, es decir, las precursoras de los espermatozoides. “En este modelo de trasplante, hemos visto la mejor diferenciación a línea germinal que habíamos observado hasta ahora. Estamos sorprendidos por la eficiencia. Nuestro sueño es utilizar este modelo para fabricar un mapa genético de diferenciación de células germinales humanas, incluidas algunas en unos estadíos muy tempranos”, adelanta Reijo. Y aunque en el trabajo se comprobó que las iPS de los varones estériles produjeron menos células germinales que las de los hombres fértiles, sí que da esperanza para pensar que, en un futuro, este tipo de esterilidad no sea impedimento para tener hijos.

Si diferenciar células de la piel en otras como neuronas o musculares es algo complicado, lo es mucho más cuando se persigue conseguir espermatozoides u óvulos, como explica Cristina Eguizabal, responsable de la Unidad de Terapia Celular del Centro Vasco de Transfusión y Tejidos Humanos del Servicio Vasco de Salud. “Un gameto sufre una serie de cambios, denominados meiosis, para convertirse en una célula haploide [con 23 cromosomas] a partir de una diploide [con 46 cromosomas]. Esto hace más compleja la diferenciación para estas células que, por ejemplo, para los cardiomiocitos [las del corazón]. También a nivel epigenético, para que sean funcionales requieren de muchos más pasos. Todo esto complica y hace más tediosa la investigación in vitro con estas células, porque además no se conocen muchas cosas sobre los gametos en cuestión de marcadores de diferenciación. El de Reijo es uno de los pocos grupos serios que investiga sobre líneas germinales”.

Eguizabal, junto con Juan Carlos Izpisúa y Anna Veiga, publicó en 2011 en la revista Stem Cell un trabajo en este sentido, cuando estaba trabajando en el Centro de Medicina Regenerativa de Barcelona (CMRB). “En aquel entonces creamos un protocolo para, a partir de iPS, diferenciar líneas germinales masculinas en el laboratorio. Pero ahora, el grupo de Reijo ha dado un paso más: hacerlo in vivo, al inyectarlas en testículos de ratones. Es una prueba de que anidan ahí y de que se diferencian a células madre espermatogénicas, que siguen siendo diploides. Porque no han logrado espermatozoides, ya que el sistema reproductivo del ratón es muy diferente al humano. Pero demuestran que para la diferenciación es muy importante el entorno, el nicho, porque hay señales de otras células cercanas y de hormonas para que las iPS se transformen hacia eso y no hacia otra cosa. Es necesario estar dentro del entorno testicular”.

Por su parte, Anna Veiga, directora del Banco de Líneas Celulares del CMRB, destaca que “las iPS son herramientas estupendas para ser modelos de enfermedades. La idea no es intentar encontrar ahora soluciones para la esterilidad sino buscar un modelo de estudio, porque no hay tantas soluciones para varones con problemas de fertilidad. Ahora mismo, los arreglamos pescando los pocos espermatozoides que hay en el testículo, no administrando una terapia para que produzcan más. Este estudio es una herramienta para entender estos problemas y buscar posibles tratamientos pero en un contexto de futuro”.

En la misma línea se sitúa José María Vendrell, jefe de la Unidad de Andrología de Salud de la Mujer Dexeus, “éste es un resultado alentador pero, de momento, no cambia la línea de tratamiento de las parejas estériles. Es una expectativa posible para un futuro tratamiento”.

En ello insiste la propia investigadora: “Nuestros estudios sugieren que el uso de células madre puede servir como material de inicio para diagnosticar los defectos de las células germinales“. Pero también adelanta futuras aplicaciones porque esta técnica tiene “un gran potencial para el tratamiento de personas que por causas genéticas tienen nula o escasa producción de esperma o para los supervivientes a un cáncer que han perdido la capacidad reproductiva debido a tratamientos tóxicos para su gónadas”, concluye Reijo.

El factor masculino de la esterilidad

La azoospermia, trastorno que padecen tres de los participantes de este estudio, se trata de una anomalía que conlleva la inexistencia de espermatozoides en el eyaculado. Se estima que ésta es la causa del 5% de las parejas con problemas de fertilidad. Se produce bien porque los conductos deferentes estén obstruidos o porque haya una causa genética u hormonal. En la primera situación, mediante una biopsia se recupera el esperma del testículo y luego con una técnica de fecundación in vitro se fecunda el óvulo. En cambio, si la causa es genética, “ahora mismo no se hace nada, salvo recurrir a un banco de semen. Ahí es donde este tipo de investigaciones entraría en juego. Pero hay que probar su eficacia y seguridad”, explica José María Vendrell, jefe de la Unidad de Andrología de Salud de la Mujer Dexeus.